Antifibrotikler İdiyopatik Pulmoner Fibrozis’de Bir Umut Olabilir mi?

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), kronik, geri dönüşsüz, ilerleyici ve fatal seyreden fibrotik bir

diffüz parankimal akciğer hastalığıdır. İPF, sebebi bilinmeyen interstisyel pnömonilerin özel ve en sık görülen formudur. İPF’in dominant, ilerleyici ve geri dönüşlü olmayan özelliği fibrotik komponentidir

ve bu özellik, İPF’i diğer diffüz parankimal akciğer hastalıklarından ayırır. Primer olarak yaşlılarda

görülür ve akciğerle sınırlıdır. Erkeklerde daha sık görülür ve en yaygın olarak 50 yaş üzerindeki

insanları etkiler. Akciğer fibrozisi, pulmoner fonksiyonlarda ilerleyici azalmaya ve fiziksel aktivite

sınırlanmasına neden olur. Hastalığın prognozu oldukça kötüdür ve medyan sağ kalım 3 yıldır. İPF

fatalitesi yüksek olmasına rağmen halen kesin tedavisi bulunmamaktadır.

2000’li yılların başında İPF tedavisinde önerilen ve en çok kullanılan ilaçlar, prednizolon ve immünosüpresif ilaçlardı. Prednizolon ve azatiyopürin kullanımı, yan etkilerinin sıklığı ve ciddiyeti ve etkinliklerinin gösterilememiş olması nedeniyle artık tedavide önerilmemektedir. PANTHER-İPF çalışmasında, prednizolon, azatiyopürin ve N-asetilsistein (NAC) üçlü tedavi kombinasyonunun plaseboya kıyasla daha fazla ilaç yan etkileri, daha fazla hastaneye yatış ve daha fazla tüm nedenlere bağlı mortaliteyle ilişkili olduğu saptanmıştır. Çalışma bu nedenlerle belirlenen süreden önce sonlandırılmıştır. Başka bir çalışmada NAC, FVC düşüşünde plaseboya kıyasla hiçbir azalma

sağlamamıştır. 15 yıl öncesine kadar, İPF’de geçerli patogenez ilerleyici fibrozisin öncülü olan kronik

inflamasyondu; ancak son on yılda yaşlanma veya genetik yatkınlık ile duyarlı hale getirilen bireylerde, alveoler epitelde kalıcı veya tekrarlayan mikro hasarların yol açtığı anormal yara iyileşmesi yanıtı modeli olarak değişmiştir. Buna bağlı olarak antiinflamatuvar tedavilerin yerine, antifibrotik ilaçların kullanımını daha tercih edilir olmuştur. Prednizolon, artık sadece İPF alevlenmelerinde önerilmektedir.

İPF tedavisinde günümüzde kullanılan iki antifibrotik ilaç; pirfenidon ve nintedanib bulunmaktadır.

Pirfenidon kullanımı ilk kez 2008 yılında Japonya’da onaylanmıştır. Pirfenidon, 2011 yılında Avrupa’da hafif-orta İPF hastalarında ve 2014 yılında Amerika’da FDA tarafından ağırlık belirtilmeksizin İPF tedavisinde onaylanmıştır. Nintedanib, yine 2014 yılında Amerika’da FDA tarafından onaylanmıştır. Her iki ilacın da İPF progresyonunu yavaşlattığı gösterilmiştir, ancak yapılan çalışmalarda mortalite üzerinde belirgin etkileri olmamıştır. 2011 ATS/ ERS İPF tedavi rehberinde pirfenidon kullanımına karşı görüş bildirilmiş, 2015 yılındaki rehberde ise İPF tedavisinde kullanımına koşullu/durumsal onay verilmiştir. 2011 ATS/ERS rehberinde nintedanib yer almazken, 2015 yılındaki rehberde İPF tedavisinde kullanımına koşullu onay verilmiştir.

Pirfenidon, pleiotropik etkileri olan oral antifibrotik bir ilaçtır. Pirfenidon, insan akciğer fibroblastlarının fibrojenik aktivitesini ve TGF-β ile indüklenen miyofibroblast farklılaşmasını baskılamaktadır. Pirfenidon etkinliği, üç farklı faz 3, randomize çift-kör, plasebo-kontrollü çok merkezli çalışma ile değerlendirilmiştir. FDA tarafından ilacın onaylanmasına neden olan ASCEND çalışmasında, İPF tanılı FVC %50-90 ve DLCO %30-90 arasında olan, 40-80 yaş arasında 278 hasta çalışmaya alınmış ve plasebo grubu (N= 277) ile karşılaştırılmıştır. ASCEND çalışmasında FEV1/FVC <0.8 olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmada primer sonlanım noktası 52.haftada bazale göre % FVC’deki değişimdir. CAPACITY 004 çalışmasında, FVC ≥ %50 ve DLCO ≥ %35 olan 174 İPF hastası çalışmaya alınmış ve plasebo grubu (N= 174) ile 72.haftada

% FVC’de bazale göre değişim yönünden karşılaştırılmıştır. CAPACITY 006 çalışmasında FVC ≥ %50 ve DLCO ≥ %35 olan 171 İPF hastası, plasebo grubu (N=173) ile 72.haftadaki % FVC’de bazale göre değişim yönünden karşılaştırılmıştır. Çalışmalara, yetişkin hastalar ve klinik ve radyolojik olarak (cerrahi biyopsi olsun veya olmasın) İPF tanısı olan hastalar dahil edilmiştir. İlaç, yiyecek ile birlikte 3 eşit doza bölünerek verilmiş ve doz arttırılarak 2 haftada tam doza (2403mg/ gün) çıkılmıştır.

ASCEND çalışmasında, pirfonidon grubunda, 52.haftada FVC değeristabil (azalmamış

veya artmamış) olan hastalar %23 ve plasebo grubunda %10 olup, fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p < 0,001). ASCEND çalışmasında, pirfenidon grubunda kötüleşme (FVC’de ≥ %10 azalma) saptananlar %17 iken, plasebo grubunda %32 ve fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p < 0,001). ASCEND çalışmasında, pirfenidon kullanan hastalar, 52.haftada ortalama 193 ml daha yüksek FVC değerine sahiptir. CAPACITY 004 çalışmasında, pirfenidon kullanan daha az hastanın, plasebo ile kıyaslandığında, akciğer fonksiyonlarında kötüleşmeye sahip olduğu ölçülmüştür (%20 ve %35, p=0,001). Ayrıca, pirfenidon verilen hastaların, çalışma sonunda 157 ml daha yüksek akciğer fonksiyonlarına sahip olduğu görülmüştür. CAPACITY 006 çalışmasında ise pirfenidon grubu ile plasebo grubu arasında FVC’deki değişim yönünden 72. haftada fark saptanmamıştır. Yapılan üç çalışmada, tüm nedenlere bağlı mortalite yönünden pirfenidon grubu ve plasebo grubu arasında fark saptanmamıştır. Ancak 1247 hastada (ASCEND çalışmasından 555 hasta, CAPACITY çalışmalarından 692 hasta) yapılan önceden tanımlanmış havuzlanmış bir analizde, pirfenidon plasebo ile kıyaslandığında 1.yılda ölüm riskini %48 azaltmıştır (p=0,01). Pirfenidon kullanan hastalarda, bulantı (%36), raş (%32), dispepsi (%19), sersemlik (%18), kusma (%14), fotosensitivite (%12), anoreksi (%11), abdominal ağrı, üst solunum yolu enfeksiyonu, diyare, yorgunluk, baş ağrısı, gastroözefageal reflü, sinüzit, insomnia, kilo kaybı ve artralji yan etkileri görülmüştür. Hastaların %14,6’si yan etkiler nedeniyle ilacı bırakmıştır. Klinik çalışmalarda, karaciğer enzimlerinde yükselme, fotosensitivite reaksiyonları ve gastrointestinal bozukluklar bildirilmiştir. Fotosensitivite reaksiyonlarının çoğu ilk 6 ayda ortaya çıkmaktadır. Pirfenidon kullanan hastalarda, ALT, AST ve bilirübin düzeyleri başlangıçta ve ilk 6 ay aylık ve sonrasında 3 ayda bir kontrol edilmelidir. Hastalar güneş ışığından kaçınmalıdır. Pirfenidon, hafif-orta düzey (Child Pugh Sınıf A ve B) hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Yan etkiler yönünden yakın takip ve doz modifikasyonu veya ilacın kesilmesi gerekebilir. Ağır karaciğer yetmezliği (Child Pugh Sınıf C) hastalarında kullanımı önerilmemektedir. Pirfenidon, hafif (CLcr:50-80 ml/dak), orta (CLcr:30-50 ml/

dak) veya ağır (CLcr < 30 ml/dak) renal yetmezlikli hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Yan etkiler yönünden yakın takip ve doz azaltılması veya ilacın kesilmesi gerekebilir. Diyaliz gereken son evre böbrek yetmezliği hastalarında kullanılması önerilmemektedir.

Pirfenidon kullanımı ilk kez 2008 yılında Japonya’da onaylanmıştır. Pirfenidon, 2011 yılında Avrupa’da hafif-orta İPF hastalarında ve 2014 yılında Amerika’da FDA tarafından

ağırlık belirtilmeksizin İPF tedavisinde onaylanmıştır. Nintedanib, yine 2014 yılında Amerika’da FDA tarafından onaylanmıştır.

PANORAMA çalışmasında, pirfenidon ile birlikte oral NAC, plasebo ile ilaç yan etkileri ve etkinlik yönünden karşılaştırılmıştır. Pirfenidon’a NAC eklenmesinin, pirfenidonun tolerabilitesini değiştirmediği ve yararlı olmadığı saptanmıştır.

Nintedanib, VEGF, FGF ve PDGF reseptörlerini içeren çok sayıda tirozin kinazları hedef alan bir

intraselüler tirozin kinaz inhibitörüdür. Nintedanib, faz III INPULSIS çalışmalarının sonuçlarına dayanarak 2014 yılında Avrupa’da kullanımı onaylanmıştır. INPULSIS çalışmasında, (N=1066) geniş bir hasta grubunda (FVC> %90 olan erken hastalık, HRCT’de sınırlı radyolojik fibrozis olan, bal peteği olmayan ve amfizem ile birlikte olanlar) akciğer fonksiyonunda yıllık azalma oranını %50 azaltarak hastalık progresyonu yavaşlatmıştır. INPULSIS-2 çalışmasında, ilacın plaseboya göre ilk İPF akut alevlenmesine kadar olan süreyi uzattığı görülmüştür (p=0,005). INPULSIS-1 ve INPULSIS-2 çalışmalarında hastalara günde iki kez 150 mg nintedanib verilmiş ve 52.chaftada plasebo ile karşılaştırılmıştır. Mortalite ve akut alevlenme sıklığında iki grup arasında fark saptanmamıştır.

INPULSIS-1 çalışmasında nintedanib verilen hastalar arasında akciğer fonksiyonlarında kötüleşme daha az ve bu hastalarda yıllık FVC’de azalma (114.7 ml), plasebodan (239.9 ml) daha az olmuştur (fark 125.3 ml, CI, 77.7-172.8, p<0,001). INPULSIS-2 çalışmasında da benzer etkinlik görülmüştür. Nintedanib alan hastalarda daha fazla yan etki (bulantı ve diyare) görülmüş, ancak ciddi ilaç yan etkileri yönünden iki grup arasında fark saptanmamıştır. Hastaların %5’den azında yan etkiler nedeniyle ilacın kesilmesi gerekmiştir.

Tüm nedenlere bağlı mortalite yönünden anlamlı fark görülmemiştir (p=0,14). Yapılan çalışmalar, genellikle hafif-orta düzey akciğer fonksiyon bozukluğuna sahip İPF hastaları ile gerçekleştirilmiştir. İleri evre İPF hastalarında veya komorbiditeleri olan İPF hastalarında ilacın etkinliği bilinmemektedir. Ayrıca çalışmalara dahil edilen İPF hastalarının bazıları HRCT’de olası olağan interstisyel pnömoni paternine sahiptir ve cerrahi akciğer biyopsisi ile bu hastalarda kesin İPF tanısı doğrulanmamıştır. İlacın ne kadar süre kullanılacağı ile ilgili kesinleşmiş bir veri yoktur.

Hangi İPF hastasında hangi ilaç seçilmelidir?

Tromboembolik veya kardiyovasküler hastalık, özellikle iskemik kalp hastalığı olan, aspirin dışında antikoagülan kullanan hastalarda pirfenidon uygun bir tercih iken, cilt hastalığına yatkınlığı olanlarda, özellikle güneş ışığına bağlı hastalığı olan İPF hastalarında pirfenidon uygun değildir. Nintedanib kullanan hastaların önemli bir kısmında diyare gelişmektedir. Pirfenidon kullanan hastalarda, sigara kullanımı ile ilaç klerensi artmaktadır.

İPF tedavisinde hangi antifibrotik ilac oncelikle secilmelidir?

Günümüzde hangi ilacın üstün olduğunu gösteren açık bir kanıt bulunmamaktadır. Bireyselleştirilmiş

tedavi yaklaşımları tercih edilmektedir. İlacın ulaşılabilirliği, yan etki profili, hastanın komorbiditeleri ve klinisyeninin tecrübesi belirleyici olmaktadır.

Antifibrotik ilaclar ile tedavi suresi ne kadar olmalıdır?

Antifibrotik ilaçlar, yan etkileri tolere edildiğinde genellikle en az 6 süre ile kullanılmaktadır. 6. ayda

tedaviye yanıt alınamayan hastalarda, tedaviye devam eden yaklaşımlar vardır. 12. ayda tedavi maliyeti ve yan etki potansiyeli göz önüne alındığında tedaviye yanıt alınamadığı düşünülüyorsa ilaç kesilebilir ve hasta bir akciğer transplantasyon merkezine yönlendirilmelidir. Tedaviye devam konusunda hasta bazında karar verilmelidir.

İki ilacın birlikte kullanımı uygun mudur?

İki ilacın birlikte kullanıldığı çalışmalar bulunmaktadır; ancak bu konuda yeterli kanıt bulunmamaktadır.

Ağır İPF (FVC<%50) hastalarında antifibrotik ilacların etkinliği nedir?

Yapılan çalışmalara ağır İPF hastaları dahil edilmemiştir. Sınırlı sayıda çalışmada bu hasta

grubunda da etkili olduğu görülmüştür; ancak bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Antifibrotik ilacların uzun donemde guvenliği ve tolerabilitesi nedir?

Pirfenidon ile yapılan PASSPORT ve RECAP çalışmalarında bu konuda nispeten olumlu sonuçlar

elde edilmiştir; ancak her iki ilacın uzun dönemde güvenliği ve tolerabilitesini gösteren başka

çalışmalara ihtiyaç vardır.

Komorbiditeleri olan ve ileri yaşlı (>80 yaş) hastalarda antifibrotik ilacların kullanımı nasıl olmalıdır?

Bu konuda yeterli kanıt yoktur; çünkü bu grup hastalar yapılan çalışmalara dahil edilmemiştir.

Sonuçta; antifibrotik ilaçlar İPF tedavisinde bir umut olabilir. Tedavi başlanmasında ve tedavi seçiminde, ilacın ulaşılabilirliği, yan etki profili, hastalığın ağırlığı, hastanın komorbiditeleri, klinisyenin tecrübesi önemlidir ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımı tercih edilmektedir. Tedavi başlangıcında, hastalara, antifibrotik tedavilerin hastalığın kesin tedavisi olmadığı ancak hastalık progresyonunu yavaşlattığı anlatılmalı ve tedavi boyunca hastalar tedavi uyumu ve ilaç yan etkileri yönünden yakın takip edilmelidir. İPF’in optimal tedavisi, antifibrotik ilaçların yanında eşlik eden komorbiditelerin tanımlanması ve tedavisini içeren kapsamlı bir

yaklaşım gerektirmektedir.